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注射劑一致性評價包裝密封完整性測試（CCIT））方法選擇

2020年6月CDE發(fā)布的《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南 (征求意見稿)》明確了一直以來注射劑行業(yè)所存在包裝系統(tǒng)是否要進行密封性測試的疑慮。提及了進行注射劑包裝密封性測試的幾種測試方法。明確了包裝完整性泄漏測試技術(容器密閉完整性測試技術(CCIT))將檢漏方法分類為確定性的方法和概率性的方法，其中真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法和激光頂空分析方法是確定性的方法，而傳統(tǒng)的微生物侵入法和色水法是概率性的方法。

　　其實現(xiàn)有USP 1207.2里面早已經提到的這幾種密封完整性測試的方法，而且現(xiàn)在FDA法規(guī)更傾向于采用經驗證的物理定量的測試方法。那么對于注射劑生產廠家來說，自己所選用的包裝材料應該用哪種密封完整性測試方法更合適呢?

　　要清楚的分辨這個問題，我們先要從這幾種方法的優(yōu)缺點和對包裝的要求來探討。

概率性測試方法

方法	內容物要求	包裝要求
微生物挑戰(zhàn)試驗	需能支持微生物生長的介質或產品；泄漏部位須存在液體。	能夠承受壓力和沉浸挑戰(zhàn)；剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。
染料穿透試驗	制劑必須與液體示蹤劑相溶；產品不得堵塞泄漏路徑。	剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。能夠承受液體浸沒；與液體示蹤劑檢測模式兼容。
氣泡產生試驗	泄漏處須產生氣體；產品（尤其是液體或半固體）不得覆蓋要進行泄漏測試的包裝表面。	剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。

確定性測試方法

方法	原理	內容物要求
示蹤氣體法	氦氣丟失	示蹤氣體必須添加到包裝中
激光頂空法	氣體組成	氣體量、路徑長度和內容必須與儀器的檢測能力兼容。
壓力衰減法	壓力下降	產品不得堵塞泄漏路徑
真空衰減法	壓力上升	產品不得堵塞泄漏路徑
質量提取法	質量流	產品不得堵塞泄漏路徑
高壓放電法	電流	液體制劑必須比包裝更具導電性

目前，概率性方法存在的問題：1.穿透的能力較弱(微生物、染料) 2.結果讀取的可靠性(肉眼) 3.儀器檢測的靈敏度不夠。隨著泄露孔徑的變小，這些問題越發(fā)明顯。因此，要借助更先進的確定性方法進行測試。在(征求意見稿)中也提到“密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產品最大允許泄露限度的確定性方法，如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄露限度水平或產品最大允許泄露限度不明確，建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進行密封性研究”。

　　據濟南三泉中石實驗儀器有限公司對法規(guī)的理解，目前提交注射劑一致性評價，需要至少提供一種確定性測試方法，在關聯(lián)微生物挑戰(zhàn)法來共同申報，通過幾率才比較大。如果注射劑是普通的化學注射液或者粉末類產品，適合用真空衰減法、質量提取法。如果是凍干真空產品或者充氮產品激光法也可以適用。如果是大分子或者混懸液類產品則更適用于高壓放電法。